HONG KONG SAR – Media OutReach – Hong Kong Baptist University (HKBU) merilis hasil studi yang dipimpin oleh para ilmuwan dari telah mengidentifikasi protease yang disebut MT1-MMP yang merupakan faktor inang utama di balik infektivitas virus SARS-CoV-2 di tubuh manusia, yang menyebabkan infeksi COVID-19 dan kegagalan multi-organ.

Dengan menerapkan antibodi manusiawi yang disebut 3A2 yang dapat menghambat aktivitas MT1-MMP, viral load tikus yang terinfeksi berkurang hampir 90%. Tim peneliti juga menunjukkan bahwa protease adalah target terapi potensial untuk COVID-19.

Temuan penelitian telah dipublikasikan dalam jurnal ilmiah terkenal internasional, Nature Communications.

ACE2 sebagai reseptor untuk entri sel SARS-CoV-2

Vaksinasi dapat melindungi orang dari COVID-19 dan potensi komplikasinya, tetapi tidak selalu efektif pada individu dengan sistem kekebalan yang lemah, atau terhadap beberapa varian COVID-19 yang menjadi perhatian.

Dengan demikian, pengembangan pengobatan yang lebih efektif untuk COVID-19 tetap menjadi tantangan besar di era pasca-vaksin. Memahami mekanisme masuknya sel SARS-CoV-2 sangat penting untuk mengekang penyebaran virus, dan juga akan membantu pencarian pengobatan COVID-19 yang baru.

SARS-CoV-2 membutuhkan angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), protein yang ditemukan pada membran sel manusia, sebagai reseptornya untuk masuk ke dalam sel. Meskipun paru-paru menjadi organ utama yang terkena infeksi SARS-CoV-2, hanya sebagian kecil sel paru yang mengekspresikan ACE2.

Studi sebelumnya menemukan bahwa infeksi organ dengan ekspresi ACE2 tingkat rendah oleh SARS-CoV-2 dimungkinkan oleh bentuk ACE2 yang larut. ACE2 yang larut berikatan dengan SARS-CoV-2, membawa virus ke sel dengan ekspresi ACE2 tingkat rendah, dan memfasilitasi masuknya virus ke dalam sel.

MT1-MMP memediasi masuknya sel SARS-CoV-2

Sebuah tim peneliti yang dipimpin oleh Dr Xavier Wong Hoi-leong, Asisten Profesor Divisi Pengajaran dan Penelitian Fakultas Kedokteran Tiongkok di HKBU, bekerja sama dengan Dr Yuan Shuofeng, Asisten Profesor Departemen Mikrobiologi di The University of Hong Kong, mempelajari lebih lanjut bagaimana regulasi fisiologis pelepasan ACE2 terlarut berkontribusi pada etiologi COVID-19.

Tim menemukan bahwa infeksi SARS-CoV-2 mengarah pada peningkatan aktivasi MT1-MMP, protease yang penting untuk banyak proses fisiologis. MT1-MMP memediasi pelepasan ACE2 terlarut dari sel pengekspres ACE2. ACE2 yang larut ini pada gilirannya berikatan dengan protein lonjakan SARS-CoV-2 dan membawanya ke sel yang tidak terinfeksi dengan ekspresi ACE2 tingkat rendah.

Khususnya, tim menunjukkan bahwa pengenalan ACE2 yang dapat larut pada manusia memungkinkan SARS-CoV-2 menginfeksi paru-paru strain tikus laboratorium (tikus C57BL/6) yang secara alami kebal terhadap infeksi SARS-CoV-2 karena ketidakcocokan ACE2 tikusnya dan protein lonjakan virus. Temuan mengungkap mekanisme dimana virus membajak enzim inang untuk meningkatkan infektivitasnya, memicu infeksi multi-organ.

Antibodi 3A2 memblokir aktivitas MT1-MMP

Untuk mempelajari fungsi MT1-MMP dan bagaimana pengaruhnya terhadap infeksi virus, para peneliti menggunakan sel manusia untuk membuat organoid, struktur jaringan 3D yang ditumbuhkan secara in vitro menyerupai dan memodelkan berbagai organ di laboratorium.

Mereka menemukan bahwa memblokir aktivitas MT1-MMP dengan antibodi monoklonal 3A2 secara efektif menghabiskan kadar ACE2 terlarut dan mengurangi tingkat infeksi SARS-CoV-2 di organoid paru-paru, jantung, dan hati manusia sebesar 60-80%. Hasil yang konsisten diperoleh dengan menggunakan strain asli SARS-CoV-2, serta varian yang menjadi perhatian, seperti Delta dan Omicron. Hasilnya menunjukkan bahwa MT1-MMP adalah faktor inang utama yang memediasi masuknya sel SARS-CoV-2, dan juga merupakan target terapi potensial untuk obat COVID-19.

Para peneliti selanjutnya menguji efek penerapan 3A2 dalam model tikus COVID-19. Sekelompok 11 tikus dirawat dengan 3A2 atau kontrol kendaraan. Tikus yang lebih tua digunakan dalam percobaan karena usia tua merupakan faktor risiko utama untuk gejala parah dan kematian akibat COVID-19. Hasilnya menunjukkan bahwa 3A2 mengurangi viral load SARS-CoV-2 hampir 90% dan secara dramatis mengurangi kerusakan jaringan paru akibat infeksi.

MT1-MMP sebagai target terapi

Dr Wong berkata: “Dua tantangan utama dalam mengembangkan obat COVID-19 adalah bagaimana meningkatkan hasil pengobatan untuk pasien dengan sistem kekebalan yang lemah, dan bagaimana mempertahankan keefektifan obat di berbagai jenis virus. 3A2 memiliki potensi yang baik untuk menjadi obat yang efektif untuk menyembuhkan COVID-19 karena memusuhi aktivitas MT1-MMP, bukan meningkatkan kekebalan pasien atau bertindak langsung pada virus.

“Studi kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa 3A2 juga menawarkan perlindungan terhadap obesitas dan diabetes, dua faktor risiko utama untuk gejala parah dan kematian akibat COVID-19. Oleh karena itu, 3A2 sangat cocok untuk kelompok berisiko tinggi, termasuk orang dewasa yang lebih tua dan orang dengan gangguan metabolisme. Itu juga bisa efektif melawan coronavirus yang muncul di masa depan, karena ACE2 adalah pintu masuk bagi banyak virus semacam itu dengan mekanisme masuk sel yang serupa. Penelitian dan percobaan lebih lanjut pada 3A2 diperlukan sebelum dapat diterapkan pada manusia,”.

Keterangan foto: Dr Xavier Wong Hoi-leong, Asisten Profesor, dan Dr Guo Xuanming, peneliti dari Divisi Pengajaran dan Penelitian Fakultas Kedokteran Tiongkok, memperkenalkan temuan penelitian tentang mekanisme masuknya sel SARS-CoV-2 dan target terapi untuk COVID- 19.