HONG KONG SAR – Media OutReach – Perkembangan antibiotik adalah perlombaan abadi melawan evolusi resistensi. Para ilmuwan terus-menerus menggunakan berbagai metode untuk mengatasi bakteri super ini, namun mereka masih menghadapi tantangan yang sama. Untungnya, bakteri super memiliki kelemahan yang sama dengan bakteri bias, yaitu mereka harus menyerap zat besi agar tetap hidup. Zat besi ibarat makanan bagi bakteri, baik untuk mereplikasi DNA, memasok nutrisi dasar, atau melakukan fungsi penting lainnya, semuanya membutuhkan zat besi.

Mengingat hal ini, tim peneliti yang dipimpin oleh Profesor Hongzhe SUN dari Departemen Kimia Universitas Hong Kong mengembangkan strategi yang disebut ‘Dual Trojan Horse’, yang menggabungkan obat logam dengan antibiotik yang memiliki struktur serupa. Setelah menyamar sebagai zat besi, antibiotik tersebut diselundupkan ke dalam sel bakteri melalui penyerapan zat besi oleh bakteri. Strategi ini telah berhasil digunakan pada model tikus hidup, yang tidak hanya meningkatkan kemanjuran ferromisin tetapi juga memperpanjang kemanjurannya, sehingga membawa harapan bagi pengobatan klinis melawan bakteri super. Hasil penelitian ini telah dipublikasikan di jurnal akademik ternama internasional Nature Communications dengan judul ‘Metallo-sideromycin sebagai kompleks fungsional ganda untuk memerangi resistensi antimikroba (AMR).

“Dalam beberapa tahun terakhir, kami mengalami kekurangan antibiotik baru, dan infeksi yang disebabkan oleh bakteri super dapat menyebabkan wabah lain. Mengingat hal ini, kami merancang strategi dual Trojan Horse untuk bertujuan memulihkan aktivitas antibiotik jenis ferromycin seperti cefiderocol, kami berharap dapat memberikan solusi baru untuk memerangi resistensi bakteri,” kata Profesor Sun.

Latar Belakang Penelitian

Infeksi bakteri resistensi antimikroba (AMR) telah menjadi masalah serius yang mengancam kesehatan manusia di seluruh dunia. Penggunaan antibiotik yang berlebihan mendorong mutasi resistensi bakteri, menyebabkan hampir semua antibiotik yang digunakan secara klinis menunjukkan resistensi pada strain yang berbeda, terutama infeksi bakteri Gram-negatif, yang paling sulit diobati. Salah satunya karena strukturnya yang kompleks. Misalnya, Pseudomonas aeruginosa, bakteri Gram-negatif, memiliki tingkat resistensi yang tinggi terhadap antibiotik konvensional, salah satu penyebabnya terkait dengan terbatasnya permeabilitas membran luar bakteri. Karena membran luarnya terdiri dari lipopolisakarida, ia memiliki batas permeabilitas antibiotik yang tinggi.

Struktur ini menyulitkan banyak antibiotik untuk memasuki sel bakteri melalui membran luar, sehingga membatasi efek bakterisidal antibiotik. Selain itu, Pseudomonas aeruginosa juga dapat dengan cepat mengeluarkan antibiotik dari sel bakteri melalui ekspresi protein khusus yang disebut efflux pump. Pompa penghabisan ini mengenali dan mengikat molekul antibiotik, mendorongnya keluar sel, sehingga mengurangi konsentrasi antibiotik dalam bakteri dan dengan demikian mengurangi efek obat. Semua faktor di atas menghambat akses bakteri terhadap target antibiotik.

Bakteri gram negatif, termasuk Pseudomonas aeruginosa, dapat menyebabkan berbagai infeksi pada manusia. Infeksi ini sering memengaruhi sistem pernapasan, yang menyebabkan pneumonia atau infeksi paru-paru, serta infeksi saluran kemih. Infeksi ini juga dapat menyebabkan infeksi kulit dan jaringan lunak, infeksi aliran darah (sepsis), dan infeksi pada luka atau tempat pembedahan. Pada kasus yang parah, infeksi ini dapat menjadi sangat sulit untuk diobati karena resistensi bakteri terhadap antibiotik, sehingga menjadi masalah kesehatan yang signifikan. Karena alasan-alasan ini, sekarang ada kebutuhan mendesak untuk penemuan antibiotik baru dan modifikasi atau strategi lain untuk meningkatkan atau memperpanjang aktivitas antibakteri dari antibiotik klinis yang ada.

Sideromisin adalah jenis antibiotik baru di mana antibiotik induk atau prodrug menggabungkan molekul siderofor yang menggunakan sistem pengangkutan zat besi untuk pengiriman. Penggabungan ini memungkinkan pengangkutan aktif antibiotik ke dalam sel bakteri melalui jalur nutrisi. Cefiderocol (FetrojaÒ) adalah antibiotik sideromisin yang baru-baru ini disetujui FDA pada tahun 2019. Aktivitas antibakteri cefiderocol meningkat dalam kondisi kekurangan zat besi karena peningkatan penyerapan cefiderocol, dengan komponen katekol, yang berkoordinasi dengan zat besi dan memfasilitasi pengangkutan kompleks cefiderocol-besi dalam P. aeruginosa.

Meskipun frekuensi resistensi P. aeruginosa terhadap cefiderocol jauh lebih rendah dibandingkan dengan antibiotik induknya ceftazidime, resistensi terhadap cefiderocol berkembang secara tidak terelakkan pada beberapa strain bakteri Gram negatif baru-baru ini, misalnya pada strain Escherichia coli yang resisten terhadap Carbapenem dan Acinetobacter baumannii pada infeksi luka bakar. Resistensi terhadap cefiderocol terkait dengan produksi ß-laktamase, mutasi reseptor siderofor, ekspresi pompa eflux, dan kombinasi dari mekanisme ini.

Senyawa logam telah digunakan sebagai agen antibakteri selama bertahun-tahun. Cara kerja multi-targetnya dapat mengganggu berbagai jalur biologis pada bakteri. Oleh karena itu, frekuensi resistensi obat menjadi rendah. Salah satu senyawa logam yaitu senyawa bismut (Bi3+) bismut sitrat (Bismuth Sitrat), mempunyai kemampuan menghambat metalo-ß-laktamase, sejenis enzim yang berhubungan dengan resistensi antibiotik, oleh karena itu “Bismuth Sitrat” ??menunjukkan kemampuan antibakteri terhadap multi- strain yang resistan terhadap obat. Selain itu, galium (Ga3+) memberikan aktivitas antibakteri dengan mengganggu sistem penyerapan zat besi (Fe3+) dan homeostasis ion thallium.

Menariknya, siderofor katekol tidak hanya menunjukkan afinitas yang sangat tinggi terhadap besi (Fe3+), tetapi juga menunjukkan afinitas yang relatif tinggi terhadap Bi3+ dan Ga3+, sehingga menunjukkan sifat kimia yang mirip dengan Fe3+. Penelitian sebelumnya juga menunjukkan bahwa kompleks logam katekol ini dapat mengganggu penyerapan Fe3+ intraseluler dengan meniru kompleks besi katekol, mengganggu homeostasis besi intraseluler, dan mengganggu fungsi penting zat besi. Oleh karena itu, dalam penelitian ini, tim peneliti mengusulkan strategi ganda “kuda Troya”, yaitu mengangkut ferrimycin dan ion logam secara bersamaan melalui reseptor siderofor untuk meningkatkan aktivitas antibakteri ferrimycin.

Temuan utama

Dalam studi ini, tim peneliti menunjukkan bahwa obat bismut (CSB) dapat meningkatkan efektivitas cefideril terhadap Pseudomonas aeruginosa secara in vitro (percobaan laboratorium) dan in vivo (percobaan pada hewan) kemungkinan berkembangnya bakteri dengan resistensi tinggi terhadap cefideril dan mengembalikan kemanjuran cefideril terhadap Pseudomonas aeruginosa yang resistan terhadap obat, termasuk isolat klinis.
Fenomena ini dapat disebabkan oleh persaingan antara Bi3+ dan Fe3+, yang mengakibatkan berkurangnya penyerapan zat besi (Fe3+) dan peningkatan penyerapan agen antibakteri Bi3+ atau Ga3+, sehingga merusak integritas membran bakteri, sehingga sekaligus meningkatkan permeabilitas antibiotik.

Interaksi in vitro Bi3+ dengan cefiderocol dikonfirmasi oleh spektroskopi UV-vis dan spektrometri MS, teknik analisis yang mengkonfirmasi interaksi antara Bi3+ dan cefiderocol, yang menghasilkan pembentukan kompleks Bi3+-cefiderocol 1:1. Metalo-sideromisin mungkin tidak hanya meningkatkan efisiensi sideromisin, tetapi juga memperpanjang masa pakai efektif antibiotik jenis ini.

Penelitian pada hewan telah memvalidasi lebih lanjut kemanjuran pendekatan ini. Perlu dilakukan investigasi lebih lanjut terhadap sideromisin dan logam lainnya, untuk mengeksplorasi secara menyeluruh potensi metalo-sideromisin dalam mengobati infeksi yang disebabkan oleh patogen bakteri yang kebal obat. Tim peneliti telah mengajukan paten untuk penemuan ini.

Untuk melihat makalah penelitian ‘Metallo-sideromycin sebagai kompleks fungsional ganda untuk memerangi resistensi antimikroba’, silakan kunjungi: https://www.nature.com/articles/s41467-023-40828-3

Keterangan Foto: Tim Peneliti Profesor Hongzhe SUN (Kedua dari kiri) di Departemen Kimia, Universitas Hong Kong.