HONG KONG SAR – Media OutReach – Tim peneliti yang dipimpin oleh Hong Kong Baptist University (HKBU) telah mengidentifikasi target molekuler untuk terapi anabolik tulang menggunakan aptamer pilihan yang berfungsi sebagai penghambat sclerostin, protein yang mencegah pertumbuhan tulang . Penemuan ini menawarkan harapan untuk pengembangan pengobatan generasi berikutnya yang efektif untuk osteoporosis dan osteogenesis imperfekta yang bebas dari risiko kardiovaskular dibandingkan dengan obat antibodi yang dipasarkan.

Temuan penelitian telah dipublikasikan di jurnal akademik internasional Nature Communications and Theranostics. Obat baru sedang dalam tahap pengembangan uji coba pra-klinis, dan tim peneliti berencana untuk memulai uji klinis di AS dan di Daratan pada tahun 2024.

Pengobatan saat ini meningkatkan risiko kardiovaskular

Osteoporosis adalah kondisi metabolisme yang menyebabkan berkurangnya kepadatan tulang, mengakibatkan tulang melemah yang lebih rapuh dan cenderung patah. Osteogenesis imperfekta, juga dikenal sebagai “penyakit tulang rapuh”, adalah kelainan genetik bawaan langka yang ditandai dengan tulang yang sangat rapuh. Sclerostin telah diidentifikasi sebagai target terapi untuk kedua penyakit tersebut.

Pada tahun 2019, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui penggunaan antibodi monoklonal melawan sklerostin untuk pengobatan osteoporosis pascamenopause.Studi juga menunjukkan bahwa antibodi sclerostin meningkatkan massa tulang dan kekuatan tulang tikus dengan osteogenesis imperfekta. Namun, karena sclerostin memainkan peran protektif dalam sistem kardiovaskular, terlihat bahwa antibodi sklerostin meningkatkan risiko serangan jantung, stroke, dan kematian kardiovaskular selama uji klinis. Oleh karena itu, peringatan black box untuk potensi risiko kardiovaskular diperlukan oleh FDA.

Sebuah tim peneliti yang dipimpin oleh Profesor Lyu Aiping, Dr. Kennedy Y.H. Wong Endowed Professor dalam Pengobatan Tiongkok dan Direktur Institute of Integrated Bioinformedicine and Translational Science di HKBU; Profesor Zhang Ge, Direktur Law Sau Fai Institute for Advancing Translational Medicine in Bone and Joint Diseases di HKBU; dan Dr Yu Yuanyuan, Manajer Platform Riset Internasional Guangdong-Hong Kong-Macau Greater Bay Area untuk Translational Medicine and Drug Discovery berbasis Aptamer dan Asisten Profesor Fakultas Kedokteran Cina di HKBU, berupaya mengembangkan pilihan obat alternatif.

“loop3” diidentifikasi sebagai target terapi baru

Sclerostin menekan pembentukan tulang dengan memusuhi “jalur pensinyalan Wnt”. “Jalur pensinyalan Wnt” memodulasi sel induk yang bertanggung jawab untuk regenerasi jaringan kerangka. Oleh karena itu, penghambatan sclerostin mendorong pertumbuhan tulang.

Tim peneliti menemukan bahwa “domain loop3” di wilayah inti sclerostin dapat digunakan sebagai target molekuler untuk menghambat sclerostin. Melalui studi genetik, ditunjukkan bahwa defisiensi domain loop3 dapat menghambat efek antagonis sklerostin terhadap jalur pensinyalan Wnt, tetapi tidak memengaruhi efek perlindungan kardiovaskular dari sklerostin. Hasilnya menunjukkan bahwa domain loop3 dapat berfungsi sebagai target molekuler untuk menghambat sklerostin sambil mempertahankan fungsi perlindungan kardiovaskularnya.

Para peneliti kemudian melanjutkan untuk menyaring aptamers yang secara khusus dapat menghambat sclerostin loop3. Aptamers adalah molekul DNA atau RNA beruntai tunggal yang secara selektif dapat berikatan dengan target molekuler seperti protein. Setelah berikatan dengan protein tertentu, aptamers dapat menghambat interaksi protein-protein dan dengan demikian menimbulkan efek terapeutik tertentu. Melalui teknologi kombinatorial, aptamer “aptscl56” dipilih sebagai inhibitor sclerostin potensial yang menargetkan struktur loop3.

Aptamer dipilih sebagai penghambat sclerostin yang efektif dan aman

Tim peneliti memeriksa fungsi terapeutik aptscl56 dengan model tikus osteoporosis dan model tikus osteogenesis imperfekta. Mereka menemukan bahwa aptscl56 secara efektif mendorong pembentukan tulang. Di sisi lain, penerapan aptscl56 tidak meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular seperti aneurisma aorta dan perkembangan aterosklerotik pada kedua model.

Penggunaan medis aptamers memberikan keuntungan tertentu, seperti stabilitas termal dan kemudahan sintesis. Namun, mereka rentan terhadap degradasi cepat dan filtrasi ginjal. Oleh karena itu, tim peneliti memodifikasi aptscl56 untuk menghasilkan aptamer bernama “Apc001” dengan waktu paruh lebih lama. Tim menunjukkan bahwa Apc001 mendorong pembentukan tulang, meningkatkan massa tulang, meningkatkan integritas mikroarsitektur tulang, dan meningkatkan sifat mekanik tulang pada tikus dengan osteoporosis dan tikus dengan osteogenesis imperfekta.

Uji klinis akan dimulai pada 2024

“Mencari alternatif yang andal dan aman untuk mengatasi keterbatasan obat yang tersedia saat ini sangat penting untuk membantu pasien yang membutuhkan terapi anabolik tulang. Studi berkelanjutan kami, yang berkisar dari mengidentifikasi target molekuler untuk penghambatan sklerostin hingga penemuan obat aptamer, menawarkan harapan untuk pengembangan penghambat sklerostin generasi berikutnya dalam waktu dekat,” kata Profesor Zhang Ge.

“Pencarian kami untuk obat alternatif untuk terapi anabolik tulang adalah contoh yang baik dari kolaborasi tripartit antara akademisi, industri dan pemerintah. Pekerjaan penelitian sebagian dilakukan bekerja sama dengan perusahaan bioteknologi lokal, dan didukung oleh Dana Inovasi dan Teknologi. Beberapa perusahaan bioteknologi di Daratan terlibat dalam aspek-aspek tertentu dari penelitian pengembangan aptamer, seperti uji toksikologi. Upaya kolaboratif akan terus menciptakan lebih banyak sinergi dan hasil yang bermanfaat,” kata Profesor Lyu Aiping.

Aptamer terapeutik Apc001 diberikan sebutan sebagai orphan drug oleh FDA untuk pengobatan osteogenesis imperfekta pada tahun 2019.

Keterangan Foto: (Dari kiri) Dr Yu Yuanyuan, Profesor Lyu Aiping, Profesor Zhang Ge, dan Dr Wang Luyao, Rekan Riset Pasca-Doktor dari Law Sau Fai Institute untuk Memajukan Pengobatan Translasional pada Penyakit Tulang dan Sendi di HKBU, mengembangkan obat aptamer baru untuk osteoporosis dan osteogenesis imperfekta.